Meicníocht feabhsaithe tuaslagthachta uisce AEEA-AEEA

Ceann de na príomhfhachtóirí a chuireann srian lena bhfuinneog theiripeach is ea an tocsaineacht as-sprice. I measc na bhfoinsí tocsaineachta tá: nascóirí hidreafóbach a cheangal go neamhshonrach-pála-ualaí drugaí le próitéiní plasma, glacadh cealla endothelial sinusoidal ae, agus imréiteach ag an gcóras reticuloendothelial tar éis comhiomláin a fhoirmiú. AEEA-Cuireann AEEA go mór le tuaslagthacht uisce, rud a laghdaíonn-tocsaineacht sprice ag leibhéil iolracha.
Meicníocht modhnuithe intuaslagtha in uisce: Tá ceithre adamh éitear ocsaigine agus dhá nasc aimíde i gcnámh droma AEEA. Feidhmíonn na hadaimh ocsaigine éitear mar ghlacadóirí láidre bannaí hidrigine, agus tá gach ocsaigin in ann 1-2 mhóilín uisce a cheangal; bíonn na grúpaí NH agus C=O de na bannaí aimíde rannpháirteach freisin sa líonra nascáil hidrigine. Léiríonn tomhais dinimiciúla uimhir hiodráitithe gur féidir le móilín AEEA amháin tuairim is 6-8 móilín uisce a cheangal i dtuaslagán uiscí, rud a chruthaíonn ciseal hiodráitithe chobhsaí. Laghdaíonn an hiodráitiú ard seo luach logP an nascóra-pálasta drugaí faoi 1.5-2.0 aonad (m.sh., tá logP de ~3.5 ag MMAE-monAEEA, agus titeann logP MMAE-AEEA-AEEA go 1.8). Idir an dá linn, cuireann an t-éaradh spásúil a ghineann an ciseal hiodráitithe bac go héifeachtach ar cheangal hidreafóbach le serum albaimin agus lipoproteiní.
Éifeachtaí laghdaithe tocsaineachta lasmuigh den sprioc: ① Glacadh heipitil laghdaithe: Is lú a aithnítear TFC hidreafileacha ag gabhdóirí imréitigh ar chealla inoteileacha sinusoidalacha, rud a fhágann go bhfuil laghdú 50-70% ar dháileadh hepatic agus maolú suntasach ar heipitotocsaineacht (m.sh., trasaminases ardaithe). ② Thrombocytopenia maolaithe: Is minic a idirghníomhaíonn TFCanna hidreafóbach le seicní pláitíní, rud a fhágann scrios pláitíní trí mheán imdhíonachta. AEEA-Laghdaíonn modhnú AEEA an ceangal pláitíní faoi 80%. ③ Neuropathy forimeallach maolaithe: Bíonn sé ag streachailt le hualaí pálasta hidreafail an bac nerve fola a thrasnú, ag laghdú carnadh drugaí i ganglia fréamhacha droma. I staidéir ar ainmhithe, bhain ADCanna le nascóirí AEEA-AEEA méadú ar uas-dáileog fhulaingt (MTD) ó 10 mg/kg go 25 mg/kg, rud a mhéadaigh an fhuinneog theiripeach faoi 2.5 huaire. Faoi láthair, tá an straitéis seo glactha ag ADCanna ilchéimeanna cliniciúla (eg, díorthaigh DS-8201, leagan feabhsaithe SGN-35).