An bac béil a bhriseadh (3)

Fionnachtain, barrfheabhsú, agus modhnú ina dhiaidh sin ar PN-235 (icotrokinra, JN-2113)

Mionsonraíodh na buntáistí a bhaineann le peptídí timthriallacha a riartar ó bhéal in ailt roimhe seo, agus tugadh aird shuntasach ar PN-235 mar cheann de na fíorbheagán drugaí peptide timthriallacha atá ar fáil faoi láthair le haghaidh riarachán béil. Ar an 21 Iúil, 2025, d’fhógair Protagonist agus Janssen go raibh Iarratas Nua ar Dhrugaí (NDA) curtha isteach acu chuig an FDA le haghaidh Icotrokinra, le haghaidh cóireáil psoriasis plaic measartha go dian i ndaoine fásta agus leanaí 12 bliana d’aois agus níos sine. Má cheadaítear é, meastar go mbeidh Icotrokinra ar an gcéad druga béil ar domhan a dhíríonn ar IL-23R le haghaidh cóireáil psoriasis. Díríonn an t-alt seo ar an bpróiseas fionnachtana agus ar straitéisí córasacha optamaithe an mhóilín seo, ag baint úsáide as dátaí foilsithe paitinne mar amlíne, agus déanann sé achoimre freisin ar threoracha féideartha le haghaidh barrfheabhsú breise.

Chomh luath le 2007, chomhdaigh Valorisation Hsj, Societe En Commandite iarratas ar phaitinn le haghaidh antagonists peiptíde IL-23R (WO2009007849). Tá sé seo ar cheann de na paitinní is luaithe a bhaineann antagonists peiptíde IL-23R san fhaisnéis atá ar fáil go poiblí. Déanann an paitinn seo cur síos ar shraith peiptídí a dhíríonn ar IL-23R, lena n-áirítear an t-agonist APG-2301 agus na antagonists APG-2303, APG-2305, APG-2307, agus APG-2309 (seichimh a thaispeántar san fhigiúr thíos). D'úsáid an fhoireann seicheamh aimínaigéad IL-23R mar bhonn, in éineacht le teicnící samhaltaithe ríomhaire, chun peiptídí líneacha a fhreagraíonn dá réigiún hinge a ghiniúint (ag aithris IL-23 agus ag gníomhú mar fhrithghníomhaithe IL-23R). Ina measc seo, chuir APG-2305 agus APG-2309 bac go héifeachtach ar fhosfarylation STAT3 i splenocytes luiche in vitro, le luachanna IC50 de 1 nM agus 2 nM, faoi seach. Ina theannta sin, i múnla IBD francach, mhaolaigh cóireáil le APG-2309 éidéime agus deargadh athlasadh-spreagtha go suntasach, agus laghdaigh sé go mór insíothlú leukocyte mucosal agus brú tráchta soithíoch, rud a léirigh cumas frith-athlastach agus teiripeach maith.

In 2013, d’fhoilsigh Medical Diagnostic Laboratories (MDL) paitinn (US20130029907) ag cur síos ar fhionnachtain peiptídí ceangailteacha IL-23R- ag baint úsáide as teicneolaíocht taispeána phage, ag aithint go rathúil roinnt seicheamh peiptíde a nascann go sonrach le IL-23R. Thóg an taighde seo leabharlann taispeána phage M13 ina raibh seichimh randamacha 12-mer peptide agus rinne sé babhtaí iomadúla scagtha ag baint úsáide as athchuingreach intuaslagtha lánfhad IL-23R agus a leagan splice mar spriocanna. I ndeireadh na dála, aithníodh 27 peptides le gníomhaíocht cheangailteach. Go háirithe, léirigh na sraitheanna peptide seo cosúlacht íseal leis an struchtúr criostail IL-23 a thuairiscigh Beyer et al. (ID PDF: 3D85). Trí ailíniú seicheamh, fuair na taighdeoirí go raibh seicheamh aitheantais caomhnaithe i 66.7% de na peptídí: -WX1X2X3W-, a bhí hipitéisithe a bheith ina phríomh-mhóitíf feidhmiúil le haghaidh ceangailteach le IL-23R agus bac a chur ar a aistriú comhartha anuas (léirítear seicheamh ionadaíoch sa fhigiúr thíos). Ina dhiaidh sin, rinne na taighdeoirí measúnú ar ghníomhaíocht choisctheach na peptides ar IL-23 ceangailteach go IL-23R ag baint úsáide as turgnaimh iomaíocha ELISA, ag aithint Peptide 23 (peptide 12-mer) mar an peptide is gníomhaí, rud a chuir bac suntasach ar cheangail IL-23 go IL-23R (IC50=0.85).

Bunaithe air seo, rinne an fhoireann struchtúr Peptide 23 a bharrfheabhsú, lena n-áirítear síneadh nó giorrú a dhéanamh ar na teirminéil C/N, aimínaigéid aigéadacha/neodracha/bun-aigéid a chur in ionad aimínaigéid inmheánacha, agus modhnuithe timthriallaithe. Léirigh torthaí iomaíocha ELISA nach raibh mórán éifeacht ag leathnú aimínaigéid ag an dá cheann de Peptide 23 ar a ghníomhaíocht choisctheach, ach mar thoradh ar ghiorrú tháinig laghdú ar ghníomhaíocht choisctheach. Ní dhearna modhnú airíonna lucht na n-iarmhar "X" sa mhóitíf chroí -WX1X2X3W- (m.sh. iarmhair luchtaithe diúltacha, neamhluchtaithe nó luchtaithe deimhneacha eile a chur in ionad iarmhair luchtaithe diúltacha) tionchar suntasach ar a ghníomhaíocht coisctheach, rud a thugann le fios nach deimhníonn tréithe muirir na gníomhaíochta sa réigiún seo na príomh-iarmhair. In ionad ceann de na hiarmhair tryptophan (W) sa struchtúr lárnach le feiniolalainín (F) nó tyrosine (Y) choinnigh a chumas coisctheach, agus alanine (A) a chur ina ionad laghdaigh an ghníomhaíocht, atá ag teacht leis na saintréithe seicheamh a fuarthas ó scagadh taispeána phage roimhe seo.

Ina theannta sin, rinne giorrú Peptide 23.15 agus an croí-struchtúr -WQDYW- á choinneáil, cé gur caomhnaíodh an croí-mhótair, a ghníomhaíocht choisctheach go suntasach. Ina theannta sin, tugadh isteach cistéin (Cys) ag an dá cheann chun peptide timthriallach a fhoirmiú mar thoradh ar ghníomhaíocht atá inchomparáide leis an peptide líneach; áfach, laghdaigh méid na peptide timthriallach go 7 nó 9 peptides agus an croí-struchtúr á chothabháil go suntasach a chumas bac a chur ar IL-23R.

In dhá phaitinn ina dhiaidh sin a d’fhoilsigh MDL (US20130172272 agus US20160039878), d’úsáid taighdeoirí an croí-struchtúr -WX1X2X3W- mar scafall agus rinne siad agus rinne siad scagadh ar leabharlann peptide spriocdhírithe ag baint úsáide as teicneolaíocht taispeána ribosome (seicheamh leabharlainne peptide: XXXWXXYWXXXX). Tar éis ocht mbabhta scagthástála, rinneadh na peiptídí a fhoroinnt tuilleadh bunaithe ar an struchtúr -WX1X2YW-: bhí -WVDYW- i nGrúpa A, bhí -WQDYW- i nGrúpa B, agus bhí peiptídí i nGrúpa C le croísheichimh eile. Léirigh tástálacha gníomhaíochta ELISA go raibh gníomhaíocht níos fearr ag Peptide No. 2/7 i nGrúpa A i gcomparáid le Peptide No. 23.19 a nochtadh sa phaitinn roimhe seo. I dtástálacha iomaíocha ELISA, bhí IC50 de 58.0 nM ag Peptide No. 7, agus bhí IC50 de 34.6 nM ag Peptide No. 2.

Ina dhiaidh sin, ag baint úsáide as Peptide NO.2 agus Peptide NO.7 mar phointí tosaigh, dearadh agus sintéisíodh trí pheiptíd thimthriallach: 2HT-AA, 7-CC, agus 7HT-AA. Ina measc seo, léirigh an móilín 2HT-AA, bunaithe ar chigiliú cloigeann go-iarmhair alanine ag an dá cheann de Peptide NO.2, an ghníomhaíocht ab fhearr (struchtúr léirithe san fhigiúr thíos), le ELISA IC50 iomaíoch de 8.1 nm agus gníomhaíocht tuairisceora de: 3n. modh tástála: 3n. Spreag IL-23 líne cille DB a aistríodh le géine tuairisceora STAT3, agus rinneadh gníomhaíocht choisctheach a chainníochtú trí léiriú géine tuairisceora a bhrath). B’ionann é seo agus méadú 4-6 huaire ar ghníomhaíocht i gcomparáid leis an peiptíd líneach. I dtástálacha gníomhaíochta in vitro, chuir 2HT-AA bac go héifeachtach ar secretion IL-23-spreagtha IL-17F i gcealla Th17 daonna ar bhealach a bhí ag brath ar thiúchan agus chuir sé bac ar tháirgeadh IL-22 i PBMCanna daonna agus splenocytes francach. Ag an am céanna, laghdaigh an peiptíd timthriallach seo leibhéil mRNA IL-17F i splenocytes francach. Ar an drochuair, in ainneoin gníomhaíocht chógaseolaíoch geallta 2HT-AA, níor aimsíodh aon tuairiscí optamaithe ina dhiaidh sin ar an struchtúr peptide timthriallach seo agus a dhíorthaigh de réir MDL.