An bac béil a bhriseadh (4)

Fionnachtain agus Díorthú na Peptide Timthriallach PTG-200
Fionnachtain PTG-200

In 2016, nocht Protagonist paitinn (WO2016011208) le haghaidh coscaire polaipeiptíde béil a dhírigh ar IL-23R, a chuimsigh roinnt seicheamh peiptíde líneacha agus timthriallacha a bhí in ann ceangal a dhéanamh le IL-23R. Go háirithe, tá na seichimh a chuirtear i láthair i dTábla 3A den phaitinn seo cosúil go dlúth leis na struchtúir a fuair MDL roimhe seo trí thaispeántas phage. Go príomha tá an croístruchtúr -WQDYW- (mar a thaispeántar san fhigiúr thíos) sna sraitheanna peiptíde líneacha liostaithe. Ina measc, bhain an móilín is cumhachtaí (SEQ ID NO.4) tiúchan coisctheach IL-23R de 4.1 µM amach, agus a struchtúr déanta ag aicéitilating the terminus N de MDL's Peptide 23.15.
Is fiú a lua go ndearna MDL agus Protagonist idirbheartaíocht uair amháin ar chomhoibriú ar an peiptíd IL-23R in 2014, nuair a roinn MDL a chuid faisnéise taighde. In 2015, shínigh an dá pháirtí comhaontú rúndachta, ach cuireadh deireadh leis an gcaibidlíocht i mí Dheireadh Fómhair na bliana céanna. Léirigh doiciméid dhlíthiúla ina dhiaidh sin gur chomhdaigh MDL cás dlí i gcoinne Protagonist sa Chúirt Dúiche SAM, ag líomhain sárú paitinne ag PTG-200, lenar bhain paitinní US 8946150 (MDL) agus US 9624268 (Protagonist). In 2018, díbheadh ​​éileamh sáraithe paitinne MDL toisc gur úsáid Protagonist na peptídí seo chun drugaí ceadaithe FDA a fhorbairt le haghaidh galair uath-imdhíonachta, a bhí cosanta faoin riail chuan sábháilte.

Ag filleadh ar fhócas an ailt seo, choinnigh an Protagonist an croí-struchtúr - WQDYW a mhol MDL i modhnuithe móilíneacha ina dhiaidh sin, ach ghlac sé dearaí éagsúla sa straitéis timthriallaithe. Thug siad Cys isteach sa chroí-sheicheamh chun struchtúr caomhnaithe a fhoirmiú - CXX-WQCYW - (cosúil le - CQTWQCYW -), agus díorthaíodh na céadta peiptídí timpeall an struchtúir seo, ag méadú gníomhaíochta go leibhéil nanomolacha (mar a thaispeántar sa léaráid thíos). Ina theannta sin, rinne Protagonist iarracht freisin ar mhodhanna éagsúla ciorraithe, lena n-áirítear banna thioether a thabhairt isteach idir dhá shuíomh Cys, ag baint úsáide as imoibriú metathesis olefin (RCM), agus straitéisí timthriallaithe bannaí amide a chur i bhfeidhm. Mar sin féin, léiríonn torthaí turgnamhacha go léiríonn peptides timthriallach trí disulfide nó bannaí thioether gníomhaíocht níos fearr ná peptides timthriallach ag bannaí RCM nó amide.

Nochtar sonraí PK PTG-200 (comhdhúil C) sa phaitinn: tar éis dáileog de 20 mg/kg ar fhrancaigh ó bhéal, déantar an cumaisc a dháileadh go príomha i bhfíochán gastrointestinal, le nochtadh sistéamach an-íseal. Ina measc, is é 355 μ g · h/g AUC an mhúcóis intestinal beag, agus is é 77 ​​μ ​​g · h/g an mhúcóis drólainne. Mar sin féin, níl an AUC i bplasma ach 0.3 μ g · h/mL, le ráta aisghabhála 40% in feces. Léiríonn an cumaisc seo cobhsaíocht mhaith i sreabháin gastrointestinal éagsúla agus i dtimpeallachtaí laghdaitheacha: tá a leathré níos mó ná 24 uair an chloig i sreabhán stéigeach insamhladh (SIF), i sreabhán gastrach insamhladh (SGF), agus i sreabhán intestinal daonna, agus tá leathré aige freisin sa ghníomhaire laghdaithe DTT níos mó ná 2 uair an chloig. Léirigh torthaí an turgnaimh SPR nach gceanglaíonn sé le IL-12R 1 amháin, ach gur féidir leis ceangal le dromchla IL-23R agus IL-12R 1/IL-23R co in iúl, le cleamhnas láidir agus luachanna KD de 2.42 nM agus 2.56 nM, faoi seach.

Díorthach PTG-200

In 2017, d'fhoilsigh Protagonist a dhara paitinn le haghaidh coscairí peptide IL-23R (WO2017011820). Síneann an phaitinn seo cnámharlach na chéad phaitinne faoi 227 seicheamh díorthaithe (SEQ ID NO.1030-1256) agus tugtar isteach aonaid struchtúracha ar an peiptíd timthriallach ar féidir leo an leathré in vivo a fhadú (mar a thaispeántar san fhigiúr seo a leanas). Léirigh staidéir chógaschinéiteacha, tar éis 10mg/kg Peptide NO.1185 a thabhairt ó bhéal do francaigh, go bhfuil an tiúchan i bplasma i bhfad níos ísle ná mar a bhíonn i samplaí stéig bheag agus colon, agus sroicheann an ráta aisghabhála i feces 20% tar éis 24 uair an chloig. Léirigh an mheastóireacht sábháilteachta nár léirigh Peptide NO.1185 éifeachtaí coisctheacha ar 44 sprioc lena n-áirítear gabhdóirí cúpláilte próitéin G, iompróirí, agus bealaí ian ag 10 µ M.

Ina dhiaidh sin, d'fhoilsigh Protagonist roinnt paitinní díorthacha bunaithe ar struchtúir PTG-200 nó Peptide NO.1185, rud a d'fheabhsaigh gníomhaíocht agus cobhsaíocht a thuilleadh trí dhíorthaigh struchtúracha ag láithreáin iarmhar éagsúla. Is féidir sonraí na modhnuithe gaolmhara a fháil i bpaitinní WO2018136646, WO2020014646, WO2021007433, agus WO2021146458. Ina theannta sin, tá Protagonist tar éis iarratas a dhéanamh freisin ar phaitinn (WO2018022937) a chlúdaíonn inhibitor peptide timthriallach IL-23R ina bhfuil 34 aimínaigéid, nach ndéanfar a phlé tuilleadh san Airteagal seo.